Cette dixième saison s'articule autour d'une histoire en trois parties où Niles est confronté à sa mortalité lorsqu'il subit un pontage cardiaque, un événement qui a de curieuses conséquences sur son mariage avec Daphne. Plus tard, la nouvelle analyste financière de KACL, Julia Wilcox, vient s'ajouter à la liste des femmes sans lesquelles Frasier ne peut pas vivre. Dans le dernier épisode, Roz s'apprête à démissionner de son poste de productrice pour Frasier et à quitter Seattle pour toujours.