Het is het jaar 2199. Het menselijk ras is verpletterd in hun oorlog met de Gamilos en is door de aanval van de indringer naar ondergrondse steden gedreven. Wetenschappers schatten dat ze nog maar een jaar te gaan hebben. De jonge officieren Susumu Kodai en Daisuke Shima ontvangen een mysterieuze capsule van een schip dat een noodlanding op Mars heeft gemaakt en keren daarmee terug naar de aarde. Het bevat de laatste hoop van de mensheid: de planeet Iscandar aan de andere kant van de Magellan Galaxy heeft de technologie om de Gamilos te verslaan en de planeet te herstellen. Het ruimteslagschip Yamato krijgt deze taak toevertrouwd, maar ze hebben nog maar een jaar voordat de mensheid eindigt.